Telomer Uzunluğu ve Alzheimer Hastalığı Riski: Rotterdam Çalışması Lana Fani,a Saima Hilal,a,b Sanaz Sedaghat,a,c Linda Broer,d Silvan Licher,a Pascal P. Arp,d Joyce B.J. van Meurs,d M. Kamran Ikram,a,b ve M. Arfan Ikrama,* Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri PMC Sorumluluk Reddi Beyanı İlgili Veriler Ek Materyaller Git: Özet Zamanla, yani artan yaşla birlikte biriken zararlı faktörlerin yükünü yakalayan biyobelirteçlere karşı geniş bir ilgi vardır. Telomer uzunluğu, kolayca ölçülebildiği ve demansın etiyolojisini çözmeye yardımcı olabileceği veya öngörücü bir belirteç olarak hizmet edebileceği için böyle bir belirteç olarak önemli ilgi görmüştür. Nüfus tabanlı bir ortamda telomer uzunluğunun Alzheimer hastalığı ve tüm nedenlere bağlı demans riski ile ilişkisini belirledik. Rotterdam Çalışması kapsamında, kanda ortalama lökosit telomer uzunluğunu ölçmek için kantitatif PCR gerçekleştirdik. Cox regresyon modelleri kullanarak, 2016 yılına kadar telomer uzunluğu ile Alzheimer hastalığı riski arasındaki ilişkiyi belirledik. Ortalama 8,3 yıllık takip süresine sahip 1.961 katılımcıdan (ortalama yaş 71,4 ± 9,3 yıl, %57,1’i kadın) 237 kişiye Alzheimer hastalığı teşhisi kondu. Telomer uzunluğu ile Alzheimer hastalığı riski arasında U şeklinde bir ilişki bulduk: ortadaki üçte birlik dilime kıyasla ayarlanmış tehlike oranı en düşük üçte birlik dilim için 1,59 (95% güven aralığı (GA), 1,13-2,23) ve en yüksek üçte birlik dilim için 1,47 (1,03-2,10) idi. ) Sonuçlar benzer şekilde U şeklindeydi ancak tüm nedenlere bağlı demans için hafifçe zayıflamıştı. Sonuç olarak, daha kısa ve daha uzun telomer uzunlukları genel popülasyonda Alzheimer hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir.
Anahtar kelimeler: Alzheimer hastalığı, demans, popülasyona dayalı, prospektif kohort çalışması, telomer Git: GİRİŞ Demans, dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen yıkıcı bir hastalıktır. Geçtiğimiz on yıllardaki gelişmeler demansın altında yatan birkaç patolojik mekanizmayı çözmüş olsa da, kronolojik yaş demans başlangıcı için en önemli öngörücü olmaya devam etmektedir [1]. Bu nedenle, zamanla, yani artan yaşla birlikte biriktikçe zararlı faktörlerin yükünü yakalayan biyobelirteçlere geniş bir ilgi vardır. Tercihen kolayca ölçülebilen bu tür belirteçler, demansın etiyolojisinin çözülmesine yardımcı olabilir veya nihayetinde öngörücü belirteçler olarak hizmet edebilir. Bu arka plana karşı, telomer uzunluğu önemli ölçüde ilgi görmüştür [2]. Telomerler, kromozomların sonunda bulunan tekrarlayan baz çifti dizileridir ve tam kromozom replikasyonunu kolaylaştırır [3]. Replikasyon mekanizması DNA uçlarını kopyalayamadığından, telomerler her hücre bölünmesiyle kısalır. Kısalmış telomerlerle sonuçlanan telomer uzunluğundaki bir değişiklik, hücrelerin hasarı onarmaya çalıştığı ve DNA hasarı onarılamazsa replikatif yaşlanma veya hücre ölümünün tetiklendiği bir büyüme durmasına yol açan bir DNA hasarı tepkisini tetikler [4]. Çok kısa telomerler nispeten düşük kanser riskine sahiptir (hücre yaşlanmasının hücre bölünmesini engellemesi nedeniyle), ancak artan DNA hasarıyla ilişkili olabilir [5]. Hücre ölümüyle sıkı bağlantısı göz önüne alındığında, kısa telomer uzunluğu daha düşük hayatta kalma [6, 7] ve yakın tarihli bir meta-analizde gösterildiği gibi bunama dahil diğer yaşa bağlı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir [8]. Bunun tersine, aşırı uzamış telomerlerin, DNA onarımında azalma ve kanser riskinde artışla patolojik hücre fonksiyonunu temsil ettiğine dair kanıtlar vardır [9], bu insan embriyonik kök hücrelerinde de gösterilmiştir [10], “normalde” uzun telomerler ise DNA hasarına karşı koruyucudur. Alzheimer hastalığı ile ilgili olarak, hem kısa hem de uzun telomerlerle ilişkili hafif bilişsel bozukluk riskinin arttığını gösteren kanıtlar da vardır [11]. Ek olarak, Alzheimer hastalığı beyinlerinin hipokampal hücrelerinin kontrol örneklerine kıyasla daha uzun telomerlere sahip olduğu gösterilmiştir [12]. Bu nedenle, yalnızca daha kısa değil, aynı zamanda daha uzun telomer uzunluğunun da demans riski için zararlı olabileceği düşünülebilir. Ancak, daha uzun telomer uzunluğu ile demans arasındaki zamansal ilişki şimdiye kadar araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı kan hücresi telomer uzunluğu ile Alzheimer hastalığı riski arasındaki ilişkiyi araştırmak ve bu ilişki içindeki doğrusal olmayanlığı araştırmaktır. Git: YÖNTEMLER Tasarım ve çalışma popülasyonu Bu çalışma, Hollanda’daki orta yaşlı ve yaşlı bireyler arasında yapılan prospektif popülasyona dayalı bir kohort çalışması olan Rotterdam Çalışması’na dahil edildi. Sırasıyla 1990, 2000 ve 2006’da üç kohort oluşturuldu. Her kohorttan katılımcılar her 4-5 yılda bir takip muayenelerine davet edildi. Daha fazla bilgi için okuyucuyu Rotterdam Çalışması yöntemleri makalesine yönlendiriyoruz [13]. Bu çalışma için, telomer uzunluğu ölçümü için ilk (1990-2004, N = 7983) ve üçüncü kohortlardan (2006-2008, N = 3932) toplam 2.140 katılımcı rastgele seçildi. Bunlardan
